Thuốc Milepsy Chrono 500 Hasan điều trị động kinh 70 viên

Milepsy Chrono 500 là thuốc kê đơn chứa acid valproic và natri valproat dạng phóng thích kéo dài, do Công ty TNHH Liên Doanh Hasan-Dermapharm sản xuất, dùng để điều trị các cơn động kinh toàn thể hoặc cục bộ.

Chỉ định chính của MILEPSY Chrono 500:

• Điều trị động kinh toàn thể.

• Quá mẫn với natri valproat hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Viêm gan cấp hoặc mãn tính.
• Bệnh nhân hoặc gia đình có tiền sử viêm gan nặng, đặc biệt là viêm gan do thuốc.
• Rối loạn chu trình chuyển hóa ure.
• Rối loạn chuyển hóa porphyrin.
• Rối loạn ty thể do đột biến gen hạt nhân mã hóa enzym ty thể polymerase γ (POLG) như hội chứng Alpers-Huttenlocher hoặc trẻ dưới 2 tuổi nghi ngờ có rối loạn POLG.

Cách dùng:

• Dùng đường uống, nuốt nguyên viên, không nhai hay nghiền nát viên thuốc.

Liều dùng:

• Ở bệnh nhân được kiểm soát đầy đủ với MILEPSY CHRONO 500 có thể chuyển đổi qua lại giữa dạng viên nên quy ước với viên phóng thích kéo dài ở liều tương đương.

Động kinh:

• Người lớn: Liều khởi đầu 600 mg/ngày, tăng liều thâm 200 mg mỗi 3 ngày dần khi bệnh được kiểm soát tốt, thường trong khoảng 1000 - 2000 mg (20 - 30 mg/kg)/ ngày). Nếu bệnh chưa được kiểm soát đầy đủ, có thể tăng liều đến 2500 mg/ngày
• Trẻ em 20 kg: Liều khởi đầu 400 mg/ngày (không tính theo cân năng). Tăng liều dần đến khi bệnh được kiểm soát tốt (thường trong khoảng 20 - 30 mg/kg/ngày). Nếu bệnh chưa được kiểm soát đầy đủ, có thể tăng liều đến 35 mg/kg/ngày. Ở trẻ em dùng liều cao hơn 40 mg/kg/ngày, cần theo dõi các thông số hóa học và huyết học.
• Trẻ em - 20 kg: Nên sử dụng công thức thay thế ở nhóm đối tượng này vì ký do kích thước viên thuốc và liều cần được điều chỉnh. Có thể dùng thuốc dạng lòng hoặc siro để thay thế.
• Người cao tuổi: Mặc dù các đặc tính dược động học của valproat thay đổi ở người cao tuổi, nhưng hiệu quả làm sàng của thuốc không bị ảnh hưởng đáng kể. Liều dùng cho đối tượng này cũng được xác định theo sự kiểm soát các cơn động kinh. Ở người cao tuổi, thể tích phân bố của thuốc tăng, cũng như thuốc giảm gắn kết với albumin huyết thanh nên tỷ lệ thuộc ở dạng tự do tăng lên. Điều này sẽ ảnh hưởng đến sự giải thích nồng độ acid valproic trong màu trên lâm sàng.
• Bệnh nhân suy thận: Cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận hoặc tăng liều ở bệnh nhân chạy thận nhân tạo.
• Valproat có thể thẩm tách được. Liều dùng nên được điều chỉnh theo sự theo dõi làm sàng của bệnh nhân.
• Không nên phối hợp thuốc với salicylat vì có cùng con đường chuyển hóa:
  • Suy giảm chức năng gan, bao gồm suy gan dẫn đến tử vong đã xảy ra ở bệnh nhân được điều trị với acidivalproic.
  • Salicylat không nên dùng cho trẻ em < 16 tuổi. Ngoài ra, phối hợp với salicylat phối hợp ở trẻ em <3 tuổi làm tăng nguy cơ gây độc tính trên gan.
  • Không nên bắt đầu sử dụng valproat cho bệnh nhân nữ dưới 55 tuổi trừ khi có hai chuyên gia xem xét độc lập và ghi nhận rằng không có phương pháp điều trị hiệu quả hoặc dung nạp nào khác.
  • Valproat phải được giảm sát bởi chuyên gia có kinh nghiệm trong kiểm soát động kinh.
  • Không nên kê đơn valproat cho trẻ em gái và phụ nữ có khả năng mang thai dưới 55 tuổi trừ khi có hai chuyên gia xem xét độc lập và ghi nhận rằng không có phương pháp điều trị hiệu quả hoặc dung nạp nào khác.
  • Nếu có thể, trẻ em gái và phụ nữ mang thai dưới 55 tuổi hiện tại nào chuyển sang phương pháp điều trị khác trừ khi có hai chuyên gia xem xét độc lập và ghi nhận rằng không có phương pháp điều trị hiệu quả hoặc dung nạp  nào khác. Đối với những bệnh nhân tiếp tục dùng valproat, lợi ích và nguy cơ của valproate nên được xem xét lại cẩn thận khi định giả điều trị định kì, ít nhất là hằng năm.
  • Valproat phải được kẻ đơn và phân phối theo chương trình Dự phòng mang thai.
  • Valproat tốt hơn nên được kê đơn dưới dạng đơn trị liệu và ở liều thấp nhất có hiệu quả, nếu có thể dưới dạng bào chế phóng thích kéo dài. Liều hằng ngày nên được chia ra thành ít nhất hai liều.
• Không nên bắt đầu sử dụng valproat cho trẻ em nam và nam giới dưới 55 tuổi trừ khi có hai chuyên gia độc lập xem xét và ghi nhận rằng không có phương pháp điều trị hoặc dung nạp đảo khác hoặc nguy cơ và sinh hoặc nhiễm độc tính hoàn không được áp dụng.
• Khi bắt đầu sử dụng MILEPSY CHRONO 500 ở bệnh nhân đã sử dụng các thuốc chống co giật khác, cần giảm.
  • Cần tăng liều MILEPSY Chrono 500 dẫn với liều mục tiêu của MILEPSY Chrono 500 nên đạt được sau 2 tuần.
  • Trong một số trường hợp, có thể cần phải tăng liều 5 - 10 mg/kg/ngày nêu bệnh nhân đang dùng các thuốc chống động kinh có cảm ứng enzym gan như phenytoin, phenobarbital hay carbamazepin. Khi ngưng các thuốc này, có thể duy trì kiểm soát cơn động kinh bằng liều đã giảm của MILEPSY Chrono 500.
  • Khi dùng chung với các thuốc barbiturat, đặc biệt là nều có tình trạng an thần (nhất là ở trẻ em), cần giảm liều.

Các tác dụng không mong muốn được phân nhóm theo tần suất: Rất thường gặp (ADR≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000) và không rõ tần suất (tần suất không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).

• Dị dạng bẩm sinh và rối loạn phát triển trí tuệ.
• Gan - mật: Tổn thương gan (thường gặp), bao gồm suy gan (đôi khi dẫn đến tử vong), tăng enzym gan (đặc biệt ở giai đoạn đầu điều trị và có thể thoáng qua).
• Tiêu hóa: Buồn nôn (rất thường gặp). Nôn ói, bệnh nướu răng (chủ yếu là tăng sản nướu), viêm miệng, đau dạ dày, tiêu chảy (thường gặp). Những tác dụng không mong muốn này thường xuất hiện khi bắt đầu trị liệu và thường biến mất sau vài ngày và có thể cải thiện bằng cách uống thuốc kèm với thức ăn hoặc sau khi ăn. Viêm tụy, có thể dẫn đến tử vong (ít gặp).
• Thần kinh: Run (rất thường gặp). Rối loạn ngoại tháp, sững sờ, buồn ngủ, co giật, suy giảm trí nhớ, đau đầu, giật nhãn cầu (thường gặp). Hôn mê, bệnh não, ngủ lịm*, chứng Parkinson có hồi phục, mất điều hòa, dị cảm, làm trầm trọng thêm các cơn co giật (ít gặp). Sa sút trí tuệ có hồi phục liên quan đến sự teo não có hồi phục, rối loạn nhận thức (hiếm gặp). An thần được báo cáo ít gặp, thường là khi kết hợp với các thuốc chống động kinh khác, trong đơn trị liệu, an thần xảy ra sớm trong một số trường hợp hiếm gặp và thoáng qua.
• (*) Các trường hợp hiếm gặp ngủ lịm đến trạng thái sững sờ, đôi khi kèm theo ảo giác và co giật đã được báo cáo. Bệnh não và hôn mê rất hiếm gặp. Những trường hợp này thường liên quan đến việc khởi đầu với liều quá cao, lên thang liều dùng quá nhanh hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc chống động kinh khác (đặc biệt là phenobarbital/ topiramat) và thường phục hồi được khi giảm liều hoặc ngưng điều trị. Tăng tỉnh táo thường có lợi nhưng gây hấn, tăng động và các hành vi xấu đi đã được báo cáo (ít gặp).
• Tâm thần: Lú lẫn, ảo giác, kích động, gây hấn, rối loạn chú ý (thường gặp). Hành vi bất thường, hệ tâm thần vận động hoạt động quá mức, rối loạn về học tập (hiếm gặp).
• Chuyển hóa: Hạ natri máu, tăng cân (nên được theo dõi cẩn thận vì tăng cân là một yếu tố của hội chứng buồng trứng đa nang) (thường gặp). Tăng amoniac huyết*, béo phì (hiếm gặp). (*) Các trường hợp tăng amoniac huyết trung bình, đơn độc, không lớn thay đổi các xét nghiệm chức năng gan thường thoảng qua và không nên ngưng điều trị. Tuy nhiên nếu có biểu hiện lâm sàng như nôn, mất điều hòa và tăng suy giảm ý thức, nên ngưng thuốc.
• Tăng amoniac huyết liên quan đến các triệu chứng thần kinh cũng đã được báo cáo, trường hợp này cần xem xét nghiên cứu thêm. Giảm carnitin máu (không rõ tần suất).
• Nội tiết: Hội chứng bài tiết hormon chống bài niệu không thích hợp – SIDAH, hội chứng tăng tiết androgen (rậm lông, nam hóa, mụn trứng cá, hói tóc, tăng androgen) (ít gặp). Suy giáp (hiếm gặp).
• Máu và hệ bạch huyết: Thiếu máu, giảm tiểu cầu (thường gặp). Giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu (ít gặp). Suy tủy xương, bao gồm cả bất sản hồng cầu đơn thuần, mất bạch cầu hạt, thiếu máu hồng cầu to, bệnh lý hồng cầu to (hiếm gặp).
• Các thông số máu trở lại bình thường khi ngừng thuốc. Đã có báo cáo riêng lẻ về việc giảm fibrinogen trong máu và/ hoặc tăng thời gian protrombin, thường không có dấu hiệu lâm sàng liên quan và đặc biệt khi dùng liều cao (valproat có tác dụng ức chế giai đoạn thứ hai của quá trình kết tập tiểu cầu). Bầm tím hoặc chảy máu tự phát là dấu hiệu ngưng thuốc chờ điều tra.
• Da và mô dưới da: Quá mẫn, rụng tóc thoáng qua và/ hoặc phụ thuộc liều, bệnh móng/ móng đỏ (thường gặp).
• Phù mạch, phát ban, bệnh về tóc (như kết cấu/ mọc bất thường, thay đổi màu) (ít gặp). Hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng, hội chứng phát ban do thuốc có tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (hiếm gặp).
• Sinh sản: Đau bụng kinh (thường gặp). Vô kinh (ít gặp). Vô sinh ở nam, buồng trứng đa nang (hiếm gặp). Vú to ở nam giới (rất hiếm gặp).
• Mạch máu: Xuất huyết (thường gặp). Viêm mạch (ít gặp).
• Tai - mũi - họng: Điếc (thường gặp).
• Mắt: Nhìn đôi (hiếm gặp).
• Thận - tiết niệu: Tiểu không tự chủ (thường gặp). Suy thận (ít gặp). Đái dầm, viêm thận kẽ - ống thận, hội chứng Fanconi có hồi phục (một khiếm khuyết chức năng ống thận gần làm tăng glucose niệu, acid amin niệu, phosphat niệu, uric niệu) (hiếm gặp).
• Cơ xương và mô liên kết: Giảm mật độ khoáng xương, thiếu xương, loãng xương và gãy xương ở bệnh nhân điều trị dài hạn (ít gặp). Lupus ban đỏ hệ thống, tiêu cơ vân (hiếm gặp).
• Hô hấp: Tràn dịch màng phổi (ít gặp).
• Xét nghiệm: Giảm các yếu tố đông máu, bất thường các xét nghiệm đông máu (như kéo dài thời gian prothrombin, kéo dài thời gian hoạt hóa từng phần thromboplastin, kéo dài thời gian thrombin, kéo dài INR) (hiếm gặp).
• Khác: Hội chứng rối loạn sinh tủy (hiếm gặp), dị tật Pelger-Huët mắc phải (không rõ tần suất).
• Rối loạn chung: Phù nề ngoại biên nhẹ, hạ thân nhiệt (ít gặp).
• Độ an toàn của valproat ở trẻ em tương tự như ở người lớn, nhưng một số ADR nghiêm trọng hơn và chủ yếu được quan sát thấy ở trẻ em. Đặc biệt, nguy cơ tổn thương gan nghiêm trọng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ dưới 3 tuổi. Trẻ nhỏ cũng có nguy cơ đặc biệt bị viêm tụy. Những nguy cơ này giảm dần theo tuổi. Các rối loạn tâm thần như kích động, gây hấn, rối loạn chú ý, hành vi bất thường, hệ tâm thần vận động hoạt động quá mức và các rối loạn về học tập chủ yếu được quan sát ở trẻ em. Dựa trên một số ít trường hợp hậu mãi, hội chứng Fanconi, đái dầm và tăng sản nướu đã được báo cáo với tần suất cao hơn ở trẻ em so với người lớn.

Thông báo cho bác sĩ hoặc dược sĩ bất kỳ tác dụng không mong muốn nào khác gặp phải khi dùng thuốc.

Ảnh hưởng của valproat lên các thuốc khác:

• Thuốc chống loạn thần, ức chế MAO, chống trầm cảm, an thần: MILEPSY Chrono 500 làm tăng tác dụng của những nhóm thuốc này do đó cần điều chỉnh liều dùng. Đặc biệt trong một nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng việc thêm olanzapin vào liệu pháp có valproat hay lithium có thể làm tăng đáng kể những tác dụng bất lợi của olanzapin: giảm bạch cầu, run, khô miệng, tăng cân, buồn ngủ.
• Lithium: Valproat không làm thay đổi nồng độ lithium trong huyết thanh.
• Phenobarbital: MILEPSY Chrono 500 làm tăng nồng độ phenobarbital trong huyết tương (do ức chế chuyển hóa ở gan) nên có thể gây buồn ngủ, đặc biệt ở trẻ em. Theo dõi trên lâm sàng được khuyến cáo trong suốt 15 ngày đầu điều trị phối hợp và giảm liều đồng thời xác định nồng độ phenobarbital ngay khi có dấu hiệu an thần.
• Primidon: MILEPSY Chrono 500 làm tăng nồng độ primidon trong huyết tương và làm trầm trọng hơn các tác dụng bất lợi (như an thần). Những dấu hiệu này sẽ chấm dứt khi điều trị lâu dài. Kiểm soát trên lâm sàng được khuyến cáo khi bắt đầu điều trị phối hợp và cần điều chỉnh liều dùng thích hợp.
• Phenytoin: MILEPSY Chrono 500 làm giảm tổng nồng độ phenytoin trong huyết tương nhưng làm tăng phenytoin dạng tự do cùng với các triệu chứng quá liều.
• Carbamazepin: MILEPSY Chrono 500 làm tăng độc tính của carbamazepin, do đó cần theo dõi lâm sàng khi bắt đầu điều trị phối hợp và điều chỉnh liều khi cần thiết.
• Lamotrigin: MILEPSY Chrono 500 làm giảm chuyển hóa và tăng thời gian bán thải của lamotrigin lên gấp 2 lần. Tương tác này có thể làm tăng độc tính của lamotrigin, đặc biệt là độc tính da nghiêm trọng. Do đó cần theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều thích hợp.
• Felbamat: Acid valproic có thể làm giảm độ thanh thải của felbamat đến 16%.
• Zidovudin: MILEPSY Chrono 500 làm tăng nồng độ của zidovudin trong huyết tương nên có thể làm tăng độc tính.
• Nimodipin: Ở nhiều bệnh nhân khi dùng đồng thời nimodipin với natri valproat, phơi nhiễm với nimodipin có thể tăng 50%, do đó nên giảm liều nimodipin trong trường hợp hạ huyết áp.
• Nhóm thuốc chống đông máu dẫn xuất vitamin K: tác dụng chống đông của warfarin và các thuốc chống đông máu coumarin có thể tăng lên do sự thay đổi vị trí gắn kết với protein huyết tương bởi acid valproic. Cần theo dõi thời gian prothrombin.
• Temozolomid: điều trị đồng thời temozolomid với MILEPSY Chrono 500 có thể làm giảm độ thanh thải của temozolomid nhưng không có ý nghĩa trên lâm sàng.

Ảnh hưởng của các thuốc khác lên valproat:

• Thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym chuyển hóa ở gan (phenytoin, phenobarbital, carbamazepin) làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết tương. Cần điều chỉnh liều MILEPSY Chrono 500 theo đáp ứng trên lâm sàng và nồng độ thuốc trong máu khi điều trị phối hợp.
• Sự kết hợp felbamat và MILEPSY Chrono 500 làm giảm độ thanh thải acid valproic 22% đến 50% và do đó làm tăng nồng độ valproic acid trong huyết tương. Cần theo dõi liều lượng của MILEPSY Chrono 500
• Mefloquin và chloroquin làm tăng chuyển hóa acid valproic dẫn đến làm giảm hiệu quả điều trị của thuốc. Do vậy cần điều chỉnh liều dùng của MILEPSY Chrono 500.
• Khi dùng đồng thời MILEPSY Chrono 500 với những chất gắn kết protein cao (như aspirin), nồng độ acid valproic tự do trong huyết tương tăng cao.
• Sử dụng đồng thời MILEPSY Chrono 500 với cimetidin hoặc erythromycin làm tăng nồng độ acid valproic trong huyết tương (do sự giảm chuyển hóa ở gan).
• Các kháng sinh carbapenem như imipenem, panipenem và meropenem được báo cáo gây giảm 60 – 100% nồng độ acid valproic trong vòng 2 ngày làm xuất hiện những cơn co giật. Do tác động gây giảm nồng độ acid valproic nhiều và nhanh chóng nên tránh dùng carbapenem ở những bệnh nhân đã được kiểm soát tốt bởi nồng độ valproic ổn định. Nếu việc sử dụng kháng sinh này là không tránh khỏi cần theo dõi nồng độ acid valproic trong huyết tương.
• Colestyramin có thể làm giảm sự hấp thu của MILEPSY Chrono 500.
• Rifampicin có thể làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết tương dẫn đến giảm tác dụng điều trị. Do đó cần điều chỉnh liều MILEPSY Chrono 500 khi phối hợp thuốc.

Tương tác khác:

• Cần thận trọng khi dùng MILEPSY Chrono 500 phối hợp với các thuốc chống động kinh mới do chưa hiểu rõ về những thay đổi dược động học.
• Sử dụng đồng thời valproat và topiramat có thể làm tăng amoni huyết, bệnh não. Cần theo dõi chặt chẽ khi sử dụng đồng thời, đặc biệt ở những bệnh nhân mắc bệnh não từ trước.
• MILEPSY Chrono 500 không gây cảm ứng các enzym chuyển hóa nên không làm giảm hiệu quả của các thuốc ngừa thai đường uống liên quan đến nội tiết tố.

Làm gì khi dùng quá liều?

Triệu chứng:

• Các trường hợp quá liều valproat vô tình và cố ý đã được báo cáo. Ở nồng độ trong huyết tương lên tới 5 - 6 lần nồng độ điều trị tối đa, hầu như không có bất kỳ triệu chứng nào khác ngoài buồn nôn, nôn và chóng mặt.
• Các dấu hiệu của quá liều cấp tính nghiêm trọng, tức là nồng độ trong huyết tương gấp 10 - 20 lần mức điều trị tối đa, thường bao gồm suy nhược thần kinh trung ương hoặc hôn mê kèm giảm trương lực cơ, giảm phản xạ, co đồng tử, suy giảm chức năng hô hấp, nhiễm toan chuyển hóa, hạ huyết áp và trụy/sốc tuần hoàn. Đa số các trường hợp đều hồi phục. Tuy nhiên, một số trường hợp tử vong đã xảy ra sau khi dùng quá liều.
• Các triệu chứng quá liều thay đổi nhiều giữa các cá thể và thậm chí các cơn động kinh còn xảy ra khi nồng độ thuốc trong máu rất cao. Một số trường hợp tăng áp lực nội sọ liên quan đến phù não cũng đã được báo cáo khi dùng quá liều.
• Thành phần natri trong công thức của MYLEPSY CHRONO 500 có thể gây tăng natri huyết khi dùng quá liều.

Cách xử trí:

• Điều trị quá liều tại bệnh viện cần theo dõi triệu chứng và theo dõi chức năng tim mạch - hô hấp.
• Rửa dạ dày trong vòng 10 - 12 giờ sau khi dùng thuốc.
• Trong trường hợp dùng quá liều valproat dẫn đến tăng amoniac máu, có thể dùng carnitin qua đường tĩnh mạch để cố gắng làm nồng độ amoniac trở về mức bình thường.
• Naloxon đã được sử dụng thành công trong một số trường hợp cá biệt, đôi khi kết hợp với than hoạt tính bằng đường uống.
• Trong trường hợp quá liều nặng, chạy thận nhân tạo và hấp thụ máu đã được sử dụng thành công.

Làm gì khi quên 1 liều?

• Nếu quên dùng 1 liều, hãy dùng ngay khi nhớ ra. Nếu gần với liều kế tiếp thì hãy bỏ qua liều đã quên. Không dùng liều gấp đôi để bù cho liều đã quên.

• Để thuốc nơi khô ráo, tránh ẩm, tránh ánh sáng.
• Nhiệt độ không quá 30°C.
• Để xa ngoài tầm tay trẻ em.