Certican 0.25mg Novartis 6 vỉ x 10 viên (Everolimus)

Thành phần

• Everolimus: 0.25mg

Công dụng (Chỉ định)

• Dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân ghép thận: Certican được chỉ định để dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân người lớn được ghép thận có nguy cơ về miễn dịch từ thấp đến trung bình. Certican được dùng phối hợp với thuốc dẫn nhập basiliximab, đồng thời với ciclosporin liều giảm và corticosteroid. Khuyến cáo theo dõi tác dụng trị liệu của everolimus và ciclosporin ở các bệnh nhân đang dùng các thuốc này.
• Dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân ghép gan: Certican được chi định để dự phòng thải tạng ghép ở các bệnh nhân người lớn được ghép gan cùng loài khác gen. Certican được dùng không sớm hơn 30 ngày sau khi ghép tạng, và dùng đồng thời với tacrolimus liều giảm và với corticosteroid. Khuyến cáo theo dõi tác dụng trị liệu của everolimus và tacrolimus ở các bệnh nhân đang dùng các thuốc này.
• Dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân ghép tim: Certican được chỉ định để dự phòng thải tạng ghép ở bệnh nhân người lớn được ghép tim có nguy cơ về miễn dịch từ thấp đến trung bình. Certican được dùng trong phối hợp với thuốc dẫn nhập basiliximab, ciclosporin liều giảm và corticosteroid. Certican nên được dùng phối hợp với ciclosporin dạng vi nhũ tương và corticosteroid.

Liều dùng

Việc điều trị bằng Certican chỉ nên được bắt đầu và duy trì bởi bác sĩ có kinh nghiệm về điều trị ức chế miễn dịch sau ghép tạng và là người được quyền theo dõi nồng độ everolimus trong máu toàn phần.

Nhóm bệnh nhân mục tiêu nói chung:

Người lớn:

• Ghép thận và ghép tim: Liều khởi đầu khuyến cáo là 0,75 mg, 2 lần/ngày đối với nhóm bệnh nhân ghép thận và ghép tim nói chung, nên dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép.
• Ghép gan: Bắt đầu sử dụng Certican ít nhất sau 30 ngày sau ghép. Liều khởi đầu được khuyến cáo cho bệnh nhân người lớn ghép gan là 1,0 mg × 2 lần/ ngày (tức 2,0 mg/ngày) dùng đường uống kết hợp với tacrolimus liều giảm (xem phần “Theo dõi thuốc điều trị” và “Nghiên cứu lâm sàng”).
• Liều Certican hàng ngày nên luôn chia làm 2 lần uống (2 lần/ngày). Certican nên được dùng một cách nhất quán nghĩa là luôn cùng với thức ăn hoặc luôn không cùng với thức ăn (xem phần Dược động học) và nên dùng đồng thời với ciclosporin dạng vi nhũ tương hoặc Tacrolimus (xem phần “Theo dõi thuốc điều trị”).
• Bệnh nhân đang dùng Certican có thể cần điều chỉnh liều dựa trên nồng độ thuốc trong máu, khả năng dung nạp, đáp ứng của từng bệnh nhân, thay đổi về thuốc dùng đồng thời và tình trạng lâm sàng. Việc điều chỉnh liều có thể thực hiện cách nhau 4-5 ngày (xem phần “Theo dõi thuốc điều trị”).

Các nhóm bệnh nhân đặc biệt:

• Bệnh nhân chủng tộc da đen: Tỷ lệ các đợt thải ghép cấp được chứng minh bằng sinh thiết cao hơn đáng kể ở bệnh nhân da đen so với bệnh nhân không phải da đen. Thông tin còn hạn chế cho thấy là bệnh nhân da đen có thể cần một liều Certican cao hơn để đạt được hiệu quả giống như hiệu quả đạt được ở bệnh nhân không phải da đen khi dùng liều khuyến cáo cho người lớn (xem phần Dược động học). Hiện nay, dữ liệu về hiệu quả và an toàn còn quá hạn chế để có thể cho phép có khuyến cáo đặc biệt về việc dùng everolimus cho bệnh nhân da đen.
• Trẻ em: Chưa đủ dữ liệu về việc dùng Certican cho trẻ em và thiếu niên để hỗ trợ việc dùng thuốc cho bệnh nhân trong các nhóm tuổi này. Tuy nhiên có một ít thông tin ở bệnh nhi ghép thận (xem phần Dược động học).
• Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi): Kinh nghiệm lâm sàng còn hạn chế ở bệnh nhân ≥ 65 tuổi. Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt rõ rệt về dược động học của everolimus ở bệnh nhân ≥ 65 đến 70 tuổi khi so với người lớn trẻ tuổi hơn (xem phần Dược động học).
• Suy thận: Không cần thiết điều chỉnh liều (xem phần Dược động học).
• Suy gan: Nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần cần được theo dõi chặt chẽ ở bệnh nhân bị suy chức năng gan. Đối với bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh loại A), nên giảm liều xuống còn khoảng 2/3 của liều thông thường. Đối với bệnh nhân suy gan trung bình (Child-Pugh loại B), nên giảm liều xuống còn khoảng một nửa của liều thông thường. Đối với bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh loại C), nên giảm liều xuống ít nhất là một nửa của liều thông thường. Việc chuẩn độ liều thêm cần dựa trên sự theo dõi thuốc điều trị (xem phần Dược động học).

Theo dõi thuốc điều trị:

• Theo dõi thuốc điều trị – Everolimus: Nên thường xuyên theo dõi nồng độ thuốc điều trị everolimus trong máu toàn phần của tất cả các bệnh nhân. Khoảng điều trị của everolimus theo khuyến cáo là 3-8ng/mL (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học). Nên cẩn thận chú ý đến các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng, sinh thiết mô và các chỉ số xét nghiệm. Việc quan trọng là phải theo dõi nồng độ everolimus trong máu ở các bệnh nhân suy gan trong quá trình sử dụng đồng thời với chất cảm ứng hay ức chế CYP3A4, khi chuyển đổi giữa các dạng bào chế của ciclosporin và/hoặc giảm liều ciclosporin theo nồng độ mục tiêu được khuyến cáo (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học).
• Ciclosporin có tương tác với everolimus do đó nồng độ everolimus có thể giảm nếu nồng độ ciclosporin giảm. Có rất ít hoặc không có tương tác về mặt dược động học giữa tacrolimus đối với everolimus, và vì vậy nồng độ everolimus không giảm nếu nồng độ tacrolimus bị giảm (xem phần Tương tác thuốc).
• Khoảng trị liệu khuyến cáo của everolimus là 3-8ng/ml dựa trên phương pháp thử nghiệm LC/MS/MS. Trên thực hành lâm sàng hiện nay, nồng độ đáy everolimus trong máu toàn phần có thể được đo bằng phương pháp sắc ký hoặc thử nghiệm miễn dịch. Bởi vì nồng độ đáy everolimus trong máu toàn phần phụ thuộc vào phương pháp sử dụng, nồng độ mẫu thử của từng cá thể bệnh nhân, nên giá trị có được từ các phương pháp khác nhau thì không thể thay thế cho nhau. Việc đánh giá kết quả thử nghiệm phải dựa trên sự hiểu biết về phương pháp sử dụng. Vì vậy, việc trao đổi thông tin nên được duy trì với phòng thí nghiệm thực hiện thử nghiệm đó.
• Theo dõi thuốc điều trị – Ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận: Nên giảm liều ciclosporin và khoảng nồng độ mục tiêu của ciclosporin trong máu toàn phần ở các bệnh nhân ghép thận đang được chỉ định điều trị bằng Certican để giảm nguy cơ độc thận (xem phần Cảnh báo, Tương tác thuốc, Cơ chế tác dụng, Dược động học).
• Những khoảng trị liệu của ciclosporin được khuyến cáo khi dùng với Certican là 100-200ng/mL trong tháng thứ nhất sau ghép, 75-150ng/mL ở tháng thứ 2 và 3 sau ghép, 50-100ng/mL ở tháng thứ 4 sau ghép, và 25-50ng/mL từ tháng thứ 6 đến tháng thứ 12 sau ghép. Nồng độ trung vị quan sát được trong nghiên cứu lâm sàng là từ 161-185ng/mL trong tháng thứ nhất sau ghép và 111-140ng/mL ở tháng thứ 2 và thứ 3 sau ghép. Nồng độ trung vị là 99ng/mL ở tháng thứ 4 sau ghép và 46-75ng/mL từ tháng thứ 6 đến tháng thứ 12 sau ghép (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học, Nghiên cứu lâm sàng).
• Ciclosporin điều chỉnh theo USP được dùng dưới dạng viên nang uống 2 lần/ngày trừ khi phải dùng dạng dung dịch uống hay dạng tiêm tĩnh mạch. Ciclosporin điều chỉnh theo USP nên được bắt đầu dùng càng sớm càng tốt – và không được trễ hơn 48 tiếng đồng hồ sau tái tưới máu tạng ghép và liều được điều chỉnh để nhằm đạt được nồng độ mục tiêu từ ngày thứ 5 trở đi.
• Nếu tình trạng suy yếu chức năng thận tiến triển thì cần điều chỉnh phác đồ điều trị. Ở bệnh nhân ghép thận, liều dùng ciclosporin nên xác định dựa vào nồng độ đáy của ciclosporin trong máu toàn phần (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học).
• Ở trường hợp ghép thận, các dữ liệu liên quan đến liều dùng của Certican kết hợp với nồng độ ciclosporin được giảm là 25-50ng/mL sau 12 tháng vẫn còn hạn chế. Chưa tiến hành đánh giá Certican với các dạng bào chế khác của ciclosporin trong các thử nghiệm lâm sàng. Trước khi giảm liều ciclosporin cần phải biết chắc rằng nồng độ ổn định của everolimus trong máu toàn phần là ít nhất 3ng/mL. Ciclosporin có tương tác với everolimus do đó nồng độ everolimus có thể giảm nếu nồng độ ciclosporin giảm (xem phần Tương tác thuốc).
• Theo dõi thuốc điều trị – Tacrolimus ở bệnh nhân ghép gan: Nên giảm liều tacrolimus và khoảng mục tiêu cho nồng độ đáy của tacrolimus trong máu toàn phần khi dùng trong phác đồ có Certican để hạn chế tối thiểu nguy cơ tiềm tàng gây độc thận (xem phần Cảnh báo, Cơ chế tác dụng, Dược động học).
• Khi sử dụng cùng với Certican, khoảng trị liệu khuyến cáo của tacrolimus là nồng độ đáy trong máu toàn phần (C-0giờ) là 3-5ng/mL trong 3 tuần sau liều Certican đầu tiên (khoảng tháng thứ 2) và trong tháng thứ 12 sau ghép.
• Nồng độ đáy trung vị của tacrolimus quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng vào khoảng 8,6-9,5ng/mL tại các tuần thứ 2 và 4 sau ghép (trước khi khởi trị everolimus). Nồng độ đáy trung vị của tacrolimus vào khoảng 7,0-8,1ng/mL tại các tuần thứ 5 và 6 sau ghép, vào khoảng 5,2-5,6ng/mL tại tháng thứ 2 và 3 sau ghép, và vào khoảng 4,3-4,9ng/mL giữa tháng thứ 4 và tháng thứ 12 sau ghép (xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học, Nghiên cứu lâm sàng).
• Tacrolimus được dùng dưới dạng viên nang uống 2 lần/ngày trừ khi phải dùng dạng tiêm tĩnh mạch.
• Ở các bệnh nhân ghép gan, liều tacrolimus nên được xác định dựa vào nồng độ tacrolimus đáy trong máu toàn phần (Xem phần Cơ chế tác dụng, Dược động học).
• Ở các bệnh nhân ghép gan, có ít dữ liệu liên quan đến liều dùng của Certican kết hợp với nồng độ đáy của tacrolimus đã được giảm là 3-5ng/mL sau 12 tháng. Trước khi giảm liều tacrolimus cần phải biết chắc rằng nồng độ ổn định của everolimus trong máu toàn phần là ít nhất 3ng/mL. Không giống như tương tác giữa ciclosporin và everolimus, tacrolimus không ảnh hưởng đến nồng độ của everolimus, và vì vậy nồng độ everolimus không giảm nếu nồng độ tacrolimus bị giảm.

Liều ciclosporin khuyến cáo trong ghép tim: Bệnh nhân ghép tim trong giai đoạn điều trị duy trì nên bắt đầu giảm liều ciclosporin lúc 1 tháng sau ghép khi được dung nạp để cải thiện chức năng thận. Cần điều chỉnh chế độ điều trị nếu suy chức năng thận tiến triển hoặc nếu độ thanh thải creatinin theo tính toán < 60ml/phút. Ở bệnh nhân ghép tim, liều ciclosporin nên dựa vào kinh nghiệm đạt được trong nghiên cứu 2411 và được xác nhận trong nghiên cứu 2310, trong đó Certican được dùng cùng với ciclosporin với nồng độ đáy (C0) mục tiêu của ciclosporin trong máu được giảm theo khuyến cáo như sau:

Xem Bảng:

Trước khi giảm liều ciclosporin cần xác định là nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần ở trạng thái ổn định bằng hoặc cao hơn 3ng/ml.

Ở bệnh nhân ghép tim, các dữ liệu còn hạn chế về liều dùng Certican với các nồng độ đáy (C0) của ciclosporin giảm xuống 50-100ng/ml sau 12 tháng. Nếu bệnh nhân không thể dung nạp việc giảm mức tiếp xúc với ciclosprin, nên xem xét lại việc tiếp tục dùng Certican.

Cách dùng

• Certican chỉ dùng đường uống.
• Nên nuốt nguyên cả viên Certican với một ly nước và không nghiền nát trước khi dùng.

Quá liều

• Trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus cho thấy tiềm năng gây độc cấp tính thấp. Chưa quan sát thấy độc tính gây tử vong hoặc độc tính nặng ở chuột nhắt hoặc chuột cống được cho uống các liều đơn 2000 mg/kg (thử nghiệm giới hạn).
• Kinh nghiệm về quá liều ở người được báo cáo còn rất hạn chế. Có một trường hợp riêng lẻ uống nhầm 1,5 mg everolimus ở một trẻ 2 tuổi, nhưng chưa thấy các phản ứng có hại nào. Các liều đơn lên đến 25 mg đã được dùng cho những bệnh nhân ghép tạng có khả năng dung nạp cấp có thể chấp nhận được.
• Nên tiến hành các biện pháp hỗ trợ chung trong tất cả trường hợp quá liều.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Chống chỉ định dùng Certican ở bệnh nhân đã biết quá mẫn cảm với everolimus, sirolimus hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Certican phối hợp với ciclosporin đã được nghiên cứu trong 5 thử nghiệm ở bệnh nhân được ghép thận với tổng số 2.497 bệnh nhân (bao gồm 2 nghiên cứu không có nhóm đối chứng không dùng Certican) và 3 thử nghiệm ở bệnh nhân được ghép tim với tổng số 1.531 bệnh nhân (nhóm đối tượng nghiên cứu theo ý định điều trị (ITT), xem phần Cơ chế tác dụng).

Certican phối hợp với tacrolimus đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm bao gồm 719 bệnh nhân ghép gan (nhóm đối tượng nghiên cứu theo ý định điều trị (ITT), xem phần Cơ chế tác dụng).

Sự xuất hiện các phản ứng bất lợi có thể tùy thuộc vào mức độ và thời gian của chế độ điều trị ức chế miễn dịch. Trong các nghiên cứu kết hợp Certican với liều đầy đủ của ciclosporin dạng vi nhũ tương, đã quan sát thấy tăng creatinin huyết thanh thường xuyên hơn so với bệnh nhân ở nhóm đối chứng. Tăng creatinin huyết thanh ít gặp hơn và các trị số creatinin huyết thanh trung bình và trung vị thấp hơn trong các thử nghiệm sử dụng Certican cùng với ciclosporin giảm liều.

Ngoại trừ sự tăng creatinin huyết thanh, dữ liệu về độ an toàn của Certican trong các thử nghiệm trong đó thuốc được dùng cùng với ciclosporin giảm liều tương tự với các dữ liệu đã được mô tả trong 3 nghiên cứu then chốt sử dụng liều đầy đủ của ciclosporin, nhưng tỷ lệ chung về các phản ứng phụ thấp hơn với ciclosporin giảm liều (xem phần Các nghiên cứu lâm sàng). Trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng trong đó tổng cộng 3.256 bệnh nhân đã dùng Certican phối hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác được theo dõi ít nhất 1 năm, tổng cộng 3,1% đã phát triển các khối u ác tính, với 1,0% phát triển khối u ác tính ở da và 0,6% phát triển u lympho hoặc rối loạn tăng sinh lympho.

Tần suất các phản ứng bất lợi được liệt kê dưới đây bắt nguồn từ phân tích tỷ lệ các phản ứng trong 12 tháng được báo cáo trong các thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng, nghiên cứu Certican phối hợp với thuốc ức chế calcineurin (CNI) và corticosteroid ở bệnh nhân ghép tạng. Tất cả các thử nghiệm bao gồm nhóm không dùng Certican, nhóm điều trị chuẩn dựa trên CNI.

Bảng 14 gồm các phản ứng bất lợi có thể hoặc có lẽ liên quan đến Certican đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng pha III. Trừ khi có lưu ý khác, những rối loạn này đã được xác định bởi tỷ lệ tăng trong các nghiên cứu pha III so sánh bệnh nhân được điều trị bằng Certican với bệnh nhân theo chế độ điều trị chuẩn, không dùng Certican, hoặc tỷ lệ tương tự trong trường hợp phản ứng bất lợi đã được biết là một phản ứng bất lợi của thuốc so sánh (MPA trong các nghiên cứu về ghép thận và ghép tim) (xem phần Cơ chế tác dụng). Trừ khi được lưu ý‎ khác, dữ liệu về phản ứng bất lợi tương đối ổn định qua tất cả các chỉ định ghép tạng. Dữ liệu này được soạn theo phân loại cơ quan với tiêu chuẩn của MedDRA:

Các phản ứng phụ được liệt kê theo tần suất được định nghĩa như sau: rất thường gặp: > 1/10, thường gặp: > 1/100 và < 1/10, ít gặp: > 1/1.000 và < 1/100, hiếm gặp: > 1/10.000 và < 1/1.000, rất hiếm gặp: < 1/10.000.

Xem Bảng 14:

Các phản ứng bất lợi của thuốc từ báo cáo tự phát hậu mãi: Các phản ứng bất lợi của thuốc sau đây (Bảng 15) có thu được từ kinh nghiệm hậu mãi với Certican qua các báo cáo trường hợp tự phát và các trường hợp trong y văn. Vì những phản ứng này đã được báo cáo tự nguyện từ một nhóm dân số có quy mô không xác định, không thể có ước tính đáng tin cậy về tần suất, vì vậy được phân loại là không rõ. Các phản ứng bất lợi của thuốc được liệt kê theo phân loại nhóm hệ cơ quan của MedDRA. Trong mỗi nhóm hệ cơ quan, các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiệm trọng giảm dần.

Xem Bảng 15:

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Tương tác với các thuốc khác

Everolimus được chuyển hóa chủ yếu ở gan và ở một mức độ nào đó ở thành ruột non nhờ CYP3A4. Everolimus cũng là một cơ chất đối với P-glycoprotein (PgP) là bơm đẩy ra nhiều loại thuốc. Vì vậy, sự hấp thu và thải trừ sau đó của everolimus được hấp thu toàn thân có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc tác động đến CYP3A4 và/hoặc PgP.

Các tương tác được quan sát thấy dẫn đến không khuyến cáo sử dụng đồng thời:

• Rifampicin (thuốc gây cảm ứng CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều rifampicin, tiếp theo là một liều đơn Certican đã tăng độ thanh thải everolimus gần gấp 3 lần, giảm nồng độ cao nhất trong huyết tương (Cmax) là 58% và giảm diện tích dưới đường cong (AUC) là 63%. Không khuyến cáo dùng phối hợp với rifampicin (xem phần Cảnh báo).
• Ketoconazole (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều ketoconazole, tiếp theo là một liều đơn Certican đã tăng Cmax của everolimus gấp 3,9 lần và tăng AUC gấp 15,0 lần (xem phần Cảnh báo).
• Các tương tác được dự kiến dẫn đến không khuyến cáo sử dụng đồng thời
• Thuốc ức chế mạnh CYP3A4, thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4: Không khuyến cáo điều trị đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và/hoặc thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (ví dụ itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir, boceprevir, telaprevir và/hoặc rifampicin, rifabutin) (xem phần Cảnh báo).

Các tương tác đã quan sát thấy cần được xem xét:

Các tương tác ảnh hưởng đến việc sử dụng Certican:

• Ciclosporin (thuốc ức chế CYP3A4/PgP): Sinh khả dụng của everolimus tăng đáng kể khi dùng đồng thời với ciclosporin. Trong một nghiên cứu dùng liều đơn ở các đối tượng khỏe mạnh, ciclosporin dạng vi nhũ tương đã làm tăng AUC của everolimus là 168% (từ 46% đến 365%) và Cmax là 82% (từ 25% đến 158%) khi so với dùng everolimus đơn độc. Có thể cần phải điều chỉnh liều everolimus nếu thay đổi liều ciclosporin (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
• Erythromycin (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều erythromycin, tiếp theo là một liều đơn Certican đã tăng Cmax của everolimus gấp 2,0 lần và tăng AUC gấp 4,4 lần.
• Verapamil (thuốc ức chế CYP3A4): Các đối tượng khỏe mạnh được điều trị trước đó với nhiều liều verapamil, tiếp theo là một liều đơn Certican đã tăng Cmax của everolimus gấp 2,3 lần và tăng AUC gấp 3,5 lần.

Các tương tác dẫn đến ảnh hưởng đến các thuốc khác:

• Ciclosporin (thuốc ức chế CYP3A4/PgP): Certican chỉ có ảnh hưởng nhẹ trên lâm sàng đối với dược động học của ciclosporin ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim sử dụng ciclosporin dạng vi nhũ tương.
• Octreotide: Dùng đồng thời everolimus với octreotide depot làm tăng nồng độ tối thiểu trong huyết tương (Cmin) của octreotide với tỷ số trung bình nhân (everolimus/giả dược) gấp 1,47 lần.
• Atorvastatin (cơ chất của CYP3A4) và pravastatin (cơ chất của PgP): Dùng liều đơn Certican với atorvastatin hoặc pravastatin cho các đối tượng khỏe mạnh không làm ảnh hưởng đến dược động học của atorvastatin, pravastatin và everolimus, cũng như phản ứng sinh học của HMG-CoA reductase toàn phần trong huyết tương ở một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. Tuy nhiên, những kết quả này không thể ngoại suy đối với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác.
• Bệnh nhân nên được theo dõi về sự phát triển tiêu cơ vân và các phản ứng bất lợi khác như đã mô tả trong Thông tin kê đơn về các thuốc ức chế HMG-CoA reductase (vd. Atorvastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin).
• Midazolam (cơ chất của CYP3A4A): Trong một nghiên cứu về tương tác thuốc bắt chéo hai giai đoạn, trình tự cố định, 25 đối tượng khỏe mạnh được dùng một liều đơn midazolam 4 mg đường uống trong giai đoạn 1. Trong giai đoạn 2, các đối tượng này được dùng everolimus 10 mg, 1 lần/ngày trong 5 ngày và một liều đơn midazolam 4 mg với liều cuối cùng của everolimus. Cmax của midazolam tăng 1,25 lần (khoảng tin cậy (CI) 90%: 1,14-1,37) và AUCinf tăng 1,30 lần (1,22-1,39). Thời gian bán hủy của midazolam không thay đổi. Nghiên cứu này chỉ ra rằng everolimus là một thuốc ức chế yếu CYP3A4.

Các tương tác dự kiến cần được xem xét:

Các tương tác ảnh hưởng đến việc sử dụng Certican:

• Thuốc gây cảm ứng trung bình CYP3A4: Các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 có thể làm tăng sự chuyển hóa của everolimus và làm giảm nồng độ của everolimus trong máu (ví dụ cỏ St. John’s (Hypericum perforatum), thuốc chống co giật: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin; thuốc chống virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV): efavirenz, nevirapin).
• Thuốc ức chế trung bình CYP3A4: Các thuốc ức chế trung bình CYP3A4 và PgP có thể làm tăng nồng độ everolimus trong máu (ví dụ các chất kháng nấm: fluconazole, macrolide, kháng sinh; thuốc chẹn kênh calci: verapamil, nicardipin, diltiazem; thuốc ức chế protease: nelfinavir, indinavir, amprenavir.
• Thuốc ức chế PgP: Các thuốc ức chế PgP có thể làm giảm sự đẩy everolimus ra khỏi tế bào ruột và làm tăng nồng độ everolimus trong máu (vd. Digoxin, ciclosporin)
• Các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6: In vitro, everolimus là một thuốc ức chế cạnh tranh của CYP3A4 và CYP2D6, có khả năng làm tăng nồng độ của các thuốc được thải trừ bởi các enzym này. Vì vậy, cần thận trọng khi dùng đồng thời everolimus với các cơ chất của CYP3A4 và CYP2D6 có chỉ số điều trị hẹp. Tất cả các nghiên cứu về tương tác thuốc in vivo đã được thực hiện mà không dùng đồng thời với ciclosporin.
• Tiêm chủng: Các thuốc ức chế miễn dịch có thể ảnh hưởng đến đáp ứng đối với sự tiêm chủng, vì vậy việc tiêm chủng trong khi điều trị bằng Certican có thể ít hiệu quả. Nên tránh sử dụng vaccin sống.

Tương tác thuốc-thức ăn/thức uống:

• Bưởi: Bưởi và nước bưởi ảnh hưởng đến hoạt tính của cytochrom P450 và PgP, vì vậy nên tránh sử dụng.
• Tacrolimus: Có rất ít hoặc không có tương tác về mặt dược động học giữa tacrolimus đối với everolimus, và vì vậy, không cần điều chỉnh liều Certican khi dùng cùng tacrolimus.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Thuốc này chỉ dùng theo sự kê đơn của bác sĩ.

• Kiểm soát ức chế miễn dịch: Dữ liệu còn hạn chế về việc sử dụng Certican mà không có thuốc ức chế calcineurin (CNI) (ciclosporin hoặc tacrolimus). Đã quan sát thấy tăng nguy cơ thải ghép cấp ở bệnh nhân ngừng sử dụng CNI so với những người tiếp tục sử dụng CNI.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng, Certican đã được dùng đồng thời với ciclosporin dạng vi nhũ tương, basiliximab và corticosteroid. Chưa có nghiên cứu đầy đủ về việc dùng phối hợp Certican với các thuốc ức chế miễn dịch khác ngoài những thuốc này.
• Certican chưa được nghiên cứu đầy đủ trên bệnh nhân có nguy cơ cao về miễn dịch.
• Kết hợp với liệu pháp cảm ứng bằng thymoglobulin: Nên thận trọng khi sử dụng chế độ điều trị cảm ứng bằng thymoglobulin (globulin thỏ kháng thymocyte) và phác đồ Certican/ciclosporin/steroid. Trong một nghiên cứu lâm sàng ở những người được ghép tim (Nghiên cứu A2310, xem phần Cơ chế tác dụng), đã quan sát thấy tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng tăng lên trong ba tháng đầu tiên sau khi ghép ở phân nhóm bệnh nhân đã được cảm ứng bằng globulin thỏ kháng thymocyte kết hợp với Certican, steroid và ciclosporin ở nồng độ trong máu được khuyến cáo cho việc ghép tim (cao hơn so với ghép thận). Điều này liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn ở các bệnh nhân được nhập viện và cần đến thiết bị hỗ trợ tâm thất trước khi ghép, cho thấy các bệnh nhân này có thể đặc biệt dễ bị tổn thương do sự tăng ức chế miễn dịch.
• Nhiễm trùng nghiêm trọng và nhiễm trùng cơ hội: Những bệnh nhân đang theo chế độ điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, kể cả Certican, có tăng nguy cơ nhiễm trùng đặc biệt là nhiễm trùng do các tác nhân gây bệnh cơ hội (vi khuẩn, nấm, virus, động vật đơn bào). Đã có báo cáo về nhiễm trùng và nhiễm khuẩn huyết gây tử vong ở bệnh nhân được điều trị bằng Certican (xem phần Tác dụng ngoại ý). Trong các tình trạng nhiễm trùng cơ hội mà bệnh nhân được điều trị ức chế miễn dịch dễ bị nhiễm có thể kể đến nhiễm polyomavirus bao gồm bệnh thận liên quan đến virus BK, có thể dẫn đến mất thận ghép và bệnh lý chất trắng não đa ổ tiến triển (PML) liên quan đến virus JC có khả năng gây tử vong. Những nhiễm trùng này thường liên quan với tổng lượng thuốc ức chế miễn dịch sử dụng, cần được chẩn đoán phân biệt với bệnh nhân bị ức chế miễn dịch có chức năng thận ghép suy giảm hoặc có các triệu chứng về thần kinh.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng với Certican, kháng sinh dự phòng viêm phổi do Pneumocystic jiroveci (carinii) đã được dùng trong 12 tháng đầu sau ghép tạng. Điều trị dự phòng nhiễm Cytomegalovirus (CMV) được khuyến cáo trong 3 tháng đầu sau ghép tạng, đặc biệt đối với những bệnh nhân có tăng nguy cơ nhiễm Cytomegalovirus.
• Suy chức năng gan: Khuyến cáo theo dõi chặt chẽ nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần và điều chỉnh liều everolimus ở bệnh nhân suy chức năng gan (xem phần Liều lượng và Cách dùng).
• Tương tác với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4, thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4: Không khuyến cáo dùng đồng thời với thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ ketoconazol, itraconazol, voriconazol, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) và thuốc gây cảm ứng mạnh CYP3A4 (ví dụ rifampicin, rifabutin) trừ khi lợi ích vượt hẳn nguy cơ.
• Khuyến cáo theo dõi nồng độ đáy (C0) của everolimus trong máu toàn phần bất cứ khi nào thuốc gây cảm ứng CYP3A4 hoặc thuốc ức chế CYP3A4 được dùng đồng thời hoặc ngừng dùng (xem phần Tương tác thuốc).
• U lympho và các bệnh ác tính khác: Những bệnh nhân đang theo chế độ điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch, kể cả Certican, có tăng nguy cơ phát triển u lympho hoặc các khối u ác tính khác, đặc biệt là ở da (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nguy cơ tuyệt đối dường như liên quan đến thời gian và mức độ ức chế miễn dịch hơn là với việc sử dụng một thuốc cụ thể. Cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên về các khối u tân sinh ở da và khuyên bệnh nhân nên tránh đến mức thấp nhất việc tiếp xúc với tia tử ngoại của ánh sáng mặt trời và sử dụng kem chống nắng thích hợp.
• Tăng lipid máu: Ở bệnh nhân ghép tạng, dùng đồng thời Certican và ciclosporin dạng vi nhũ tương có liên quan với tăng cholesterol và triglycerid huyết thanh, có thể cần phải điều trị. Bệnh nhân đang sử dụng Certican nên được theo dõi tình trạng tăng lipid máu và, nếu cần, điều trị bằng các thuốc hạ lipid máu và điều chỉnh chế độ ăn thích hợp (xem phần Tương tác thuốc). Cần xem xét nguy cơ/lợi ích ở những bệnh nhân đã được xác định tăng lipid máu trước khi bắt đầu chế độ điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm Certican. Tương tự, cần đánh giá nguy cơ/lợi ích của việc tiếp tục điều trị bằng Certican ở những bệnh nhân tăng lipid máu nặng kháng trị.
• Bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase và/hoặc fibrat nên được theo dõi về sự phát triển tiêu cơ vân có thể có và các tác dụng bất lợi khác như đã được mô tả trong Thông tin kê đơn tương ứng của các thuốc này (xem phần Tương tác thuốc).
• Phù mạch: Certican có liên quan với sự phát triển phù mạch. Trong đa số trường hợp, bệnh nhân được báo cáo đang sử dụng đồng thời với thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin (ACE).
• Rối loạn chức năng thận do everolimus và thuốc ức chế calcineurin: Ở bệnh nhân ghép thận và ghép tim, Certican cùng với liều đầy đủ của ciclosporin làm tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận. Cần phải giảm liều ciclosporin khi sử dụng phối hợp với Certican để tránh rối loạn chức năng thận. Nên xem xét điều chỉnh chế độ điều trị ức chế miễn dịch thích hợp, đặc biệt là giảm liều ciclosporin ở bệnh nhân có tăng nồng độ creatinin huyết thanh.
• Khuyến cáo theo dõi chức năng thận ở tất cả các bệnh nhân. Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc khác đã biết có tác dụng có hại trên chức năng thận.
• Protein niệu: Việc sử dụng Certican cùng với thuốc ức chế calcineurin ở bệnh nhân được ghép thận có liên quan với tăng protein niệu. Nguy cơ này tăng lên với nồng độ everolimus cao hơn trong máu.
• Đã có báo cáo protein niệu nặng thêm khi thay thế CNI bằng Certican ở những bệnh nhân ghép thận có protein niệu mức độ nhẹ trong khi điều trị duy trì bằng thuốc ức chế miễn dịch bao gồm thuốc ức chế calcineurin (CNI). Đã quan sát thấy khả năng có thể phục hồi được khi ngưng sử dụng Certican và sử dụng lại CNI. Độ an toàn và hiệu quả của việc chuyển đổi từ CNI sang Certican ở những bệnh nhân này chưa được xác định.
• Bệnh nhân đang sử dụng Certican cần được theo dõi protein niệu.
• Huyết khối ở thận ghép: Sự gia tăng nguy cơ huyết khối động mạch và tĩnh mạch thận, dẫn đến mất tạng ghép đã được báo cáo, hầu hết xảy ra trong vòng 30 ngày đầu sau ghép.
• Biến chứng đối với khả năng lành vết thương: Certican, cũng giống như các thuốc ức chế mTOR khác, có thể làm giảm lành vết thương, làm tăng xuất hiện các biến chứng sau ghép tạng như nứt vết thương, tụ dịch và nhiễm trùng vết thương, có thể cần sự chăm sóc thêm bằng phẫu thuật. U nang bạch huyết là phản ứng phụ đã được báo cáo thường gặp nhất ở bệnh nhân ghép thận và có xu hướng thường gặp hơn ở bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể cao hơn. Tần suất tràn dịch màng ngoài tim và tràn dịch màng phổi tăng lên ở bệnh nhân ghép tim.
• Các rối loạn vi mạch huyết khối: Việc sử dụng đồng thời Certican với một thuốc ức chế calcineurin (CNI) có thể làm tăng nguy cơ hội chứng urê máu tan máu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối và bệnh vi mạch huyết khối do CNI.
• Bệnh phổi kẽ/viêm phổi không do nhiễm trùng: Các trường hợp bệnh phổi kẽ, bao hàm viêm trong nhu mô phổi (viêm phổi) và/hoặc xơ hóa do nguyên nhân không nhiễm trùng, một số trường hợp gây tử vong, đã xảy ra ở những bệnh nhân đang dùng rapamycin và dẫn xuất của chúng, kể cả Certican. Nên xem xét chẩn đoán bệnh phổi kẽ (ILD) ở những bệnh nhân có các triệu chứng phù hợp với viêm phổi do nhiễm trùng nhưng không đáp ứng với điều trị kháng sinh và ở những bệnh nhân mà các nguyên nhân nhiễm trùng, khối u tân sinh và những nguyên nhân khác không do thuốc đã được loại trừ qua các cuộc điều tra thích hợp. Tình trạng này hầu hết hồi phục sau khi ngừng dùng Certican và/hoặc cộng thêm glucocorticoid. Tuy nhiên, cũng đã xảy ra các trường hợp tử vong.
• Đái tháo đường mới khởi phát: Certican đã được ghi nhận làm tăng nguy cơ đái tháo đường mới khởi phát sau khi ghép tạng. Cần theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose máu ở bệnh nhân được điều trị bằng Certican.
• Vô sinh ở nam giới: Có các báo cáo trong y văn về tình trạng không có tinh trùng và ít tinh trùng có thể phục hồi được ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế mTOR. Các nghiên cứu về độc tính tiền lâm sàng đã cho thấy everolimus có thể làm giảm sự sinh tinh trùng, vô sinh ở nam giới phải được xem là một nguy cơ tiềm ẩn của việc điều trị bằng Certican kéo dài.
• Nguy cơ không dung nạp các tá dược: Những bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt lactase nặng hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

• Chưa có dữ liệu đầy đủ về việc dùng Certican cho phụ nữ có thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy các tác dụng về độc tính sinh sản bao gồm độc tính đối với phôi và độc tính đối với thai (xem phần Các dữ liệu an toàn phi lâm sàng). Chưa rõ nguy cơ tiềm ẩn đối với người. Không nên dùng Certican cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích dự tính vượt hẳn nguy cơ có thể có đối với thai.

Phụ nữ cho con bú:

• Chưa rõ có phải everolimus được bài tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng trong các nghiên cứu ở động vật, everolimus và/hoặc các chất chuyển hóa của nó đi qua dễ dàng vào sữa của chuột cống cho con bú. Vì vậy những phụ nữ đang dùng Certican không nên cho con bú.

Khả năng sinh sản:

• Có các báo cáo trong y văn về không có tinh trùng và giảm tinh trùng có hồi phục ở bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế mTOR (xem các phần Cảnh báo, Các dữ liệu an toàn phi lâm sàng).

Người lái xe và vận hành máy móc

• Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.